Asam folat, atau sering disebut folasin atau vitamin B9, adalah nutrisi esensial yang sangat penting untuk berbagai fungsi metabolik dalam tubuh manusia. Meskipun sering dikaitkan secara eksklusif dengan kehamilan, peran asam folat melampaui kesehatan reproduksi. Dalam konteks medis, suplemen atau obat asam folat digunakan untuk mencegah dan mengobati defisiensi serta mendukung proses biologis vital. Memahami secara mendalam mekanisme kerja dan fungsi terapeutiknya adalah kunci untuk mengoptimalkan kesehatan holistik.
Asam folat adalah bentuk sintetis dari folat yang larut dalam air, dan sering digunakan dalam suplemen makanan serta pengayaan makanan (fortifikasi). Folat alami ditemukan dalam sayuran hijau gelap, kacang-kacangan, dan buah-buahan. Namun, penyerapan dan pemanfaatan folat alami seringkali tidak seefisien asam folat sintetis, menjadikannya pilihan utama dalam intervensi medis.
Peran utama asam folat terjadi setelah ia diubah menjadi bentuk aktifnya, yaitu tetrahydrofolate (THF). Proses konversi ini sangat penting dan dipengaruhi oleh enzim MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase). THF bertindak sebagai koenzim sentral dalam metabolisme satu karbon, yang memiliki dua fungsi utama yang tak tergantikan:
Asam folat sangat diperlukan dalam pembentukan purin (adenin dan guanin) dan pirimidin (timin), yang merupakan blok bangunan dasar (nukleotida) DNA dan RNA. Tanpa kadar folat yang memadai, sel tidak dapat membelah diri dengan benar, sebuah proses yang sangat krusial bagi jaringan yang cepat berkembang atau diperbarui, seperti sumsum tulang, lapisan usus, dan janin yang sedang tumbuh.
Asam folat berperan penting dalam siklus metionin, khususnya dalam konversi homocysteine menjadi metionin, dibantu oleh vitamin B12. Proses ini dikenal sebagai remetilasi. Metionin kemudian digunakan untuk menghasilkan S-adenosylmethionine (SAMe), donor metil universal yang vital untuk ratusan reaksi enzimatik, termasuk regulasi gen (epigenetika) dan pembentukan neurotransmitter. Kegagalan dalam proses ini dapat menyebabkan penumpukan homocysteine, yang memiliki implikasi kesehatan serius.
Gambar: Fungsi Folic Acid sebagai kunci dalam sintesis DNA dan replikasi sel.
Fungsi yang paling dikenal dan paling krusial dari obat asam folat adalah perannya dalam pencegahan Defek Tabung Saraf (Neural Tube Defects/NTD). NTD adalah kelainan lahir serius pada otak dan sumsum tulang belakang yang terjadi pada tahap awal perkembangan janin.
Tabung saraf adalah struktur embrionik yang akhirnya berkembang menjadi otak dan sumsum tulang belakang. Penutupannya terjadi sangat awal, sekitar 21 hingga 28 hari setelah pembuahan, seringkali sebelum seorang wanita menyadari bahwa ia hamil. Karena peran asam folat dalam pembelahan dan diferensiasi sel yang cepat, kekurangan folat pada periode kritis ini secara drastis meningkatkan risiko NTD.
Berdasarkan bukti klinis yang kuat, obat atau suplemen asam folat direkomendasikan untuk semua wanita usia subur. Standar dosis pencegahan primer adalah 400 mikrogram (0,4 mg) per hari. Hal ini harus dimulai setidaknya satu bulan sebelum konsepsi dan dilanjutkan selama trimester pertama kehamilan.
Namun, bagi wanita yang memiliki risiko tinggi (misalnya, pernah melahirkan bayi dengan NTD sebelumnya, memiliki riwayat keluarga NTD, atau menggunakan obat antikonvulsan tertentu), dosis pencegahan sekunder yang jauh lebih tinggi—seringkali 4 mg (4000 mikrogram) per hari—direkomendasikan. Dosis ini harus ditentukan dan diawasi ketat oleh dokter spesialis obstetri.
Studi global, termasuk uji coba klinis besar, telah menunjukkan bahwa suplementasi asam folat yang tepat waktu dapat mengurangi insiden NTD sebesar 50% hingga 70%. Keberhasilan ini telah menjadikan fortifikasi makanan dengan asam folat (misalnya pada produk tepung terigu) sebagai kebijakan kesehatan publik di banyak negara untuk meningkatkan asupan populasi secara keseluruhan.
Selain NTD, folat juga memainkan peran dalam pencegahan beberapa komplikasi kehamilan lainnya, meskipun buktinya tidak sekuat pada NTD. Ini termasuk mengurangi risiko bibir sumbing dan potensi risiko terkait kelahiran prematur dan berat badan lahir rendah, yang sebagian besar terkait dengan dukungan asam folat terhadap pertumbuhan plasenta yang sehat dan pembelahan sel janin yang optimal.
Salah satu fungsi terapeutik utama asam folat sebagai obat adalah dalam diagnosis dan pengobatan Anemia Megaloblastik, kondisi di mana sumsum tulang menghasilkan sel darah merah yang besar dan belum matang (megaloblas) karena terganggu sintesis DNA.
Ketika kekurangan folat (atau vitamin B12), sintesis purin dan pirimidin menjadi terhambat. Hal ini mengganggu proses pembelahan inti sel darah merah prekursor di sumsum tulang, sementara sitoplasma (bagian luar sel) terus tumbuh, menghasilkan sel yang besar (makrositik) tetapi memiliki inti yang tidak terbagi dengan baik. Sel-sel ini tidak efisien dalam membawa oksigen dan memiliki umur yang lebih pendek.
Defisiensi folat dapat disebabkan oleh beberapa faktor, meliputi:
Penting untuk dicatat bahwa gejala anemia akibat kekurangan folat sangat mirip dengan gejala akibat kekurangan vitamin B12. Kedua defisiensi ini menyebabkan anemia megaloblastik. Namun, vitamin B12 memiliki peran unik dalam kesehatan saraf. Jika anemia diobati hanya dengan asam folat padahal penyebab utamanya adalah defisiensi B12, kondisi neurologis yang disebabkan oleh kekurangan B12 (seperti kerusakan sumsum tulang belakang dan demensia) dapat memburuk secara permanen karena pengobatan folat dapat "menutupi" gejala hematologis (darah) dari defisiensi B12, sementara kerusakan saraf terus berlanjut.
Oleh karena itu, fungsi obat asam folat dalam pengobatan anemia selalu mensyaratkan diagnosis yang jelas, seringkali melibatkan pemeriksaan kadar serum folat dan B12, serta pemeriksaan darah lengkap (CBC) dan kadar metilmalonat (MMA).
Gambar: Perbedaan sel darah merah normal dan megaloblastik. Folic Acid mengatasi anemia jenis ini.
Selain peran vital dalam sintesis DNA dan pembentukan darah, asam folat memiliki fungsi penting dalam mengendalikan kadar homocysteine dalam darah, sebuah asam amino yang, jika kadarnya terlalu tinggi (hiperhomosisteinemia), telah dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular (CVD) dan stroke.
Seperti yang dijelaskan pada Bagian I, asam folat, bersama dengan B12 dan B6, adalah ko-faktor utama yang diperlukan untuk memecah homocysteine menjadi metionin yang tidak berbahaya. Ketika folat tidak memadai, homocysteine menumpuk. Konsentrasi homocysteine yang tinggi dianggap merusak lapisan endotel pembuluh darah (lapisan dalam arteri), yang dapat memicu pembentukan plak aterosklerotik dan meningkatkan risiko trombosis (pembekuan darah).
Peningkatan kadar homocysteine telah lama dilihat sebagai faktor risiko independen untuk penyakit jantung koroner (CHD), stroke, dan penyakit vaskular perifer. Oleh karena itu, penggunaan obat asam folat secara luas dipelajari sebagai intervensi pencegahan untuk penyakit jantung.
Meskipun mekanisme biologisnya jelas, hasil uji coba klinis skala besar mengenai apakah suplementasi folat secara rutin dapat mengurangi risiko serangan jantung dan stroke pada populasi umum yang sudah menderita penyakit jantung telah menghasilkan temuan yang beragam. Beberapa studi menunjukkan penurunan risiko stroke, namun dampaknya pada serangan jantung kurang konsisten.
Meskipun demikian, pada pasien dengan hiperhomosisteinemia yang jelas dan defisiensi folat, obat asam folat tetap merupakan bagian penting dari rejimen pengobatan untuk memitigasi risiko vaskular yang terkait.
Penggunaan asam folat terus dieksplorasi di berbagai bidang kedokteran, memanfaatkan perannya dalam metilasi, sintesis DNA, dan kesehatan pembuluh darah.
Sistem saraf pusat sangat sensitif terhadap kekurangan folat dan gangguan metilasi yang menyertainya. Kekurangan folat dapat memengaruhi pembentukan neurotransmitter dan integritas sel saraf (mielin).
Telah ditemukan korelasi antara kadar folat yang rendah dan peningkatan risiko depresi. Folat aktif (L-methylfolate, yang merupakan bentuk terkonversi dari asam folat) sangat penting dalam sintesis monoamina (serotonin, dopamin, norepinefrin). Pada pasien depresi yang tidak responsif terhadap antidepresan tradisional, suplementasi dengan asam folat atau L-methylfolate kadang-kadang digunakan sebagai terapi ajuvan (tambahan) untuk meningkatkan respons pengobatan, terutama pada mereka dengan mutasi gen MTHFR yang mengurangi kemampuan mereka untuk memetabolisme asam folat standar.
Homocysteine tinggi telah dikaitkan dengan atrofi otak, penurunan kognitif, dan peningkatan risiko penyakit Alzheimer dan demensia vaskular. Meskipun suplementasi asam folat dapat menurunkan homocysteine, studi intervensi masih mencari bukti definitif bahwa hal ini secara langsung mencegah atau memperlambat perkembangan demensia. Namun, menjaga kadar folat yang optimal dianggap sebagai praktik pencegahan yang wajar, terutama pada lansia.
Hubungan folat dengan kanker adalah pedang bermata dua, menjadikannya fungsi yang paling kompleks dan kontroversial. Folat sangat penting untuk replikasi DNA, yang berarti ia mendukung pembelahan sel—baik sel sehat maupun sel kanker.
Kekurangan folat dapat menyebabkan kerusakan dan ketidakstabilan DNA, yang merupakan prekursor kanker. Oleh karena itu, memastikan asupan folat yang memadai dapat membantu mencegah mutasi yang menyebabkan kanker, terutama kanker kolorektal. Beberapa penelitian observasional mendukung peran folat dalam pencegahan. Namun, pencegahan ini hanya efektif jika dimulai jauh sebelum lesi prakanker terbentuk.
Di sisi lain, jika tumor sudah terbentuk, asupan folat dosis tinggi dapat secara teoritis mempercepat pertumbuhan sel kanker karena folat menyediakan bahan bakar untuk replikasi DNA sel yang bermutasi. Karena kompleksitas ini, penggunaan asam folat pada pasien kanker harus dipertimbangkan dengan hati-hati.
Salah satu fungsi obat asam folat yang sangat spesifik dan penting adalah dalam penggunaan klinis Metotreksat (MTX). MTX adalah obat kemoterapi dan imunosupresan yang bekerja dengan menghambat enzim dihydrofolate reductase (DHFR), sehingga mengganggu metabolisme folat dan menghentikan pembelahan sel (terutama sel kanker atau sel imun yang hiperaktif).
Untuk pasien yang menggunakan MTX (misalnya untuk mengobati rheumatoid arthritis atau psoriasis) yang memerlukan penghambatan folat yang kurang agresif daripada kemoterapi, dokter meresepkan asam folat (atau asam folinat/leucovorin) sebagai "penyelamat" (rescue therapy). Obat asam folat diberikan dengan dosis dan jadwal tertentu (biasanya 24 jam setelah dosis MTX mingguan) untuk melindungi sel-sel sehat dari toksisitas MTX tanpa mengurangi efektivitasnya secara signifikan terhadap kondisi yang diobati. Fungsi ini sangat vital untuk mengurangi efek samping serius MTX, seperti kerusakan hati, ulserasi mukosa, dan myelosupresi.
Penggunaan asam folat sebagai obat (dosis terapeutik, bukan dosis diet harian) memerlukan pemahaman tentang ketersediaan hayati, interaksi, dan keamanan.
Asam folat sintetis memiliki bioavailabilitas yang sangat baik—sekitar 100% bila diminum dalam keadaan perut kosong. Obat ini diserap di usus kecil, diangkut ke hati, dan diubah menjadi bentuk aktif (5-methyltetrahydrofolate/5-MTHF) sebelum didistribusikan ke jaringan tubuh. Bentuk 5-MTHF (seperti L-methylfolate) ditujukan untuk pasien yang memiliki masalah genetik dalam konversi folat, karena bentuk ini melewati langkah enzimatik MTHFR.
Beberapa obat dapat mengganggu status folat dalam tubuh, yang memerlukan pemantauan atau peningkatan dosis obat asam folat:
Dosis folat bervariasi luas tergantung tujuan pengobatan:
Asam folat umumnya dianggap sangat aman. Toksisitas jarang terjadi, bahkan pada dosis tinggi. Namun, ada pertimbangan penting mengenai keamanan dan potensi efek samping.
Ini adalah risiko paling signifikan dalam penggunaan obat asam folat tanpa pemeriksaan diagnostik yang tepat. Dosis tinggi asam folat dapat mengoreksi anemia megaloblastik yang disebabkan oleh kekurangan B12. Dengan perbaikan gejala darah, pasien dan dokter mungkin gagal mendiagnosis kekurangan B12 yang mendasarinya. Kekurangan B12 yang tidak diobati menyebabkan kerusakan saraf progresif dan ireversibel. Oleh karena itu, pada setiap kasus anemia megaloblastik, selalu diperlukan untuk menyingkirkan atau mengobati defisiensi B12 sebelum memulai terapi folat dosis tinggi.
Untuk menghindari risiko masking B12, Institute of Medicine menetapkan Batas Atas (Tolerable Upper Intake Level/UL) untuk asam folat yang difortifikasi atau suplemen, yaitu 1000 mikrogram (1 mg) per hari untuk orang dewasa. Dosis di atas 1 mg/hari harus dilakukan di bawah pengawasan medis, dan umumnya hanya diberikan jika defisiensi B12 telah dikesampingkan atau jika pasien sedang dalam protokol risiko tinggi (seperti pencegahan NTD sekunder atau pengobatan defisiensi terbukti).
Efek samping dari obat asam folat sangat jarang dan ringan, mungkin termasuk:
Untuk mengapresiasi penuh fungsi obat asam folat, penting untuk membedakan ketiga istilah ini, yang sering digunakan secara bergantian tetapi memiliki arti biologis yang berbeda:
Ini adalah istilah umum untuk senyawa B9 yang secara alami ada dalam makanan. Ini harus dicerna, diserap, dan kemudian diubah menjadi bentuk aktif oleh tubuh.
Ini adalah bentuk sintetis, paling stabil, dan paling sering digunakan dalam suplemen dan fortifikasi. Ini memerlukan dua langkah konversi enzimatik untuk menjadi bentuk aktif (5-MTHF).
Ini adalah bentuk metabolik aktif (terreduksi) dari folat. Ini dapat digunakan secara langsung oleh tubuh. Suplemen 5-MTHF sering diresepkan untuk pasien dengan polimorfisme MTHFR (sekitar 30-40% populasi) yang mengalami kesulitan mengubah asam folat standar menjadi bentuk aktif. Dalam kasus ini, fungsi obat yang diberikan adalah menyediakan bentuk yang sudah jadi, melewati jalur metabolisme yang rusak.
Fungsi asam folat juga meluas ke manajemen beberapa kondisi kronis, seringkali terkait dengan efeknya pada metilasi dan peradangan.
Pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis sering mengalami hiperhomosisteinemia yang parah. Ginjal berperan penting dalam memetabolisme dan mengeluarkan homocysteine, dan fungsi ginjal yang terganggu menyebabkan penumpukan zat ini. Karena tingginya risiko CVD pada pasien CKD, obat asam folat sering diberikan untuk menurunkan kadar homocysteine. Walaupun penelitian masih berlanaborasi mengenai apakah penurunan homocysteine secara otomatis mengurangi kejadian kardiovaskular pada CKD, suplementasi folat tetap menjadi bagian dari manajemen standar untuk memperbaiki kondisi darah yang mendasari dan mencoba mengurangi faktor risiko yang dapat dimodifikasi.
Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara kadar homocysteine tinggi dan peningkatan risiko Degenerasi Makula Terkait Usia (AMD), penyebab utama kebutaan pada lansia. Intervensi dengan kombinasi folat, B6, dan B12 telah menunjukkan janji dalam memperlambat perkembangan AMD, khususnya AMD eksudatif (basah). Fungsi folat di sini diduga terkait dengan kemampuannya untuk mengurangi kerusakan vaskular kecil pada retina dan makula.
Homocysteine berlebihan tidak hanya merusak pembuluh darah tetapi juga dapat mengganggu pembentukan kolagen, matriks protein yang penting untuk kekuatan tulang. Hiperhomosisteinemia telah diidentifikasi sebagai faktor risiko independen untuk patah tulang dan osteoporosis. Dengan menormalkan kadar homocysteine, obat asam folat dapat secara tidak langsung mendukung kesehatan kerangka, meskipun ini adalah fungsi pendukung dan bukan pengobatan utama untuk osteoporosis.
Obat asam folat adalah agen farmakologis yang fundamental dalam kedokteran karena perannya sebagai koenzim pusat dalam metabolisme nukleotida dan metilasi. Fungsi-fungsi utamanya yang mendalam dan luas dapat dirangkum sebagai berikut:
Penggunaan obat asam folat dalam dosis terapeutik, terutama yang melebihi asupan diet normal, harus selalu didasarkan pada diagnosis klinis dan seringkali memerlukan pemantauan status vitamin B12 untuk menghindari risiko komplikasi neurologis yang parah. Dengan pemahaman yang tepat mengenai dosis dan indikasinya, asam folat tetap menjadi salah satu suplemen dan obat yang paling penting dalam mendukung kesehatan manusia di sepanjang siklus kehidupan, mulai dari konsepsi hingga usia tua.